После оплодотворения яйцеклетки образуется зигота, клетки которой тут же начинают делиться. Организм женщины начинает вырабатывать химические вещества, которые не только сохраняют беременность, но и являются её диагностическим признаком. Гормоном беременности считается ХГЧ (хорионический гормон человека).
Значение хорионического гормона (ХГЧ) при беременности. ХГЧ при беременности по неделям
Уровень ХГЧ начинает повышаться с первых дней после зачатия; по дням уровень гормона исследуют в лаборатории. А таблица ХГЧ должна быть у каждой беременной женщины. Если исследование показывает низкие значения (от ХГЧ 1 до ХГЧ 5) то, вероятней всего, беременность не наступила. Анализ на ХГЧ отрицательный подтверждает этот факт. Если лаборатория дала заключение, что показатель ХГЧ 7 или ХГЧ 10, то надо искать этому причину, поскольку с уверенностью опровергнуть или подтвердить беременность в этом случае нельзя.
С первого дня беременности начинается эмбриональный этап развития плода. ХГЧ после оплодотворения яйцеклетки экспрессируется в повышенном количестве с третьего дня. Он состоит из двух частиц: альфа и бета ХГЧ. β-частица является той уникальной составляющей ХГЧ, которая делает его не похожим на другие гонадотропные гормоны. Его уровень растёт в геометрической прогрессии.
Норма ХГЧ по дням выглядит таким образом: на восьмой день беременности уровень гормона ХГЧ будет равен 5 мМе/мл. Концентрация хорионического гормона при беременности повышается в два раза каждые два дня. Его повышение за 72 часа на шестьдесят процентов также является нормой. После достижения уровня одна тысяча двести миллиединиц в миллилитре сыворотки крови скорость повышения начинает снижаться. Его уровень удваивается каждые 2-3 дня. Как только концентрация ХГЧ понизится до шестисот миллиединиц, удваивание начинает происходить через девяносто шесть часов. С девятой акушерской недели рост концентрации ХГЧ приостанавливается.
На 12 неделе концентрация ХГЧ находится в диапазоне от 20900 до 290000 мМе/мл, тест это покажет.
Уровень хорионического гормона человека при беременности с 18 по 23 неделю должен быть в пределе 4700-80000 мМе/мл. При многоплодной беременности уровень гормона увеличивается прямо пропорционально количеству эмбрионов.
С третьего месяца беременности и до рождения ребёнка имеет место фетальный период. В это время дифференцируются ткани плода, развиваются его внутренние органы, формируются определённые рефлексы. Когда нормально развивается эмбрион, ХГЧ повышается. С тринадцатой по восемнадцатую неделю беременности нормальной считается концентрация ХГЧ в пределах 6100-100000 мМе/мл.
К концу беременности уровень хорионического гормона находится в диапазоне от 10000 до 60000 мМе/мл.
О наступлении беременности говорят такие проявления, как тошнота или рвота, которая особенно беспокоит по утрам. У женщины обостряется обоняние, она резко реагирует на запахи, у неё могут измениться вкусовые пристрастия. Эти признаки начинаются с момента повышения уровня хорионического гормона человека, когда ХГЧ 6 или ХГЧ 14. Также во время беременности у женщины часто меняется настроение, её раздражают любые мелочи, она быстро устаёт. Беременность сопровождается набуханием молочных желез, увеличением их объёма, соски становятся чувствительными. Появляется пигментация на разных участках кожи, появляются растяжки.
Повышенный уровень хорионического гонадотропина может быть в таких случаях:
- несоответствие сроку беременности;
- наличие гестоза;
- аномалии развития плода, в частности, трисомия 21 хромосомы;
- многоплодие;
- употребление синтетических гестагенов или препаратов, содержащих ХГЧ;
- снижена толерантность к глюкозе;
- перенашивание беременности.
Низкий уровень ХГЧ у беременных может быть при таких состояниях:
- внематочная беременность;
- гибель плода или задержка его развития;
- угрозе прерывания беременности.
ХГЧ при внематочной беременности
Вначале при внематочной беременности уровень гормона соответствует норме. Проблемы начинаются тогда, когда плод растягивает маточную трубу и возникает угроза её разрыва. Скрининг помогает диагностировать это состояние до того момента, когда ситуация станет угрожать жизни женщины.
При внематочной беременности значительно меньше скорость возрастания концентрации ХГЧ, не происходит нормального удвоения его уровня. В таком случае появляются и клинические признаки угрозы прерывания внематочной беременности, что требует немедленного оперативного вмешательства.
Изменение уровня ХГЧ после переноса
Одним из методов лечения бесплодия является экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). В процессе подготовки выполняют укол ХГЧ, и после его уровень в крови женщины повышается. После оплодотворения яйцеклетки вне тела матери эмбрион развивается несколько суток в инкубаторе, откуда его переносят в матку. Если уровень ХГЧ после переноса эмбриона начинает повышаться, то это говорит об успешной имплантации.
Существует таблица, которая называется «ХГЧ ДПП». В ней указан нормальный уровень гормона в зависимости от того, переносили трёхдневный или пятидневный эмбрион. Калькулятор ХГЧ поможет расшифровать результаты исследования крови на бета-ХГЧ после ЭКО. С его помощью можно посчитать, каким должен быть уровень гормона в зависимости от дня зачатия, а также на ранней стадии беременности.
Когда сдавать кровь на ХГЧ, в каждом конкретном случае скажет врач. Анализ можно сделать в любой лаборатории, проводится он инвитро. ХГЧ определяют неоднократно, лучше это делать в одной и той же лаборатории.
ХГЧ (хорионический гонадотропин человека) - гормон гликопротеин, один из самых важных показателей наличия и ее правильного развития. Данный гормон служит для защиты плода от иммунной системы матери.Хорионический гонадотропин человека начинает вырабатываться тканью хориона сразу после имплантации эмбриона. Уже на 6-8 день после оплодотворения яйцеклетки показатель ХГЧ дает возможность диагностировать беременность. Функция хорионического гонадотропина человека в первом триместре беременности – поддержка желтого тела и стимуляция выработка прогестерона и эстрогена для поддержания нормального развития беременности.
Эту функцию ХГЧ продолжает выполнять до тех пор, пока система плацента-плод не начинает вырабатывать необходимый гормональный фон самостоятельно.
Анализ ХГЧ в комбинации с другими тестами – на альфа-фетопротеин и свободный эстриол (т.н. «тройной тест») на 16 - 18 неделях беременности применяется в пренатальной диагностике для обнаружения возможных отклонений в развитии плода.
Помимо анализов при беременности, хорионический гонадотропин человека применяется в лабораторной диагностике как онкомаркер. Повышенный уровень онкомаркера ХГЧ может регистрироваться при опухолях трофобластной ткани и герминативных клеток семенников и яичников, вырабатывающих хорионический гонадотропин.
Одновременное повышение онкомаркера ХГЧ и альфа-фетопротеина с большой вероятностью свидетельствует о у мужчины.
Нормальные значения онкомаркера ХГЧ - 0-5 МЕ/мл. Показания выше 10 МЕ/мл наблюдаются при раке яичек, хорионкарциноме яичника, при трофобластических опухолях.
Анализ на ХГЧ назначается при следующих показаниях:
Диагностика беременности на ранних сроках,
- динамическое наблюдение за беременностью,
- в качестве пренатальной диагностики пороков плода,
- аменорея,
- оценка полноты искусственного аборта,
- угроза выкидыша и угроза неразвивающейся беременности,
- исключение возможности внематочной беременности,
- диагностика некоторых видов опухолей, пузырного заноса,
- дифференциальная диагностика опухолей яичек (у мужчин),
- контроль лечения трофобластических заболеваний.
Где можно пройти диагностику и лечение рака?
На страницах нашего сайта представлена информация о множестве медицинских учреждений из европейских и других стран, где можно осуществить диагностику и лечение различных форм рака. Например, это могут быть такие центры и клиники, как:В немецкой клинике ордена «Бармхерциге Брудер» добились высоких результатов в диагностике и лечении рака различных форм и локализаций. Так, например, в отделении урологии самым распространенным заболеванием, с которым обращаются пациенты, является карцинома предстательной железы.
Который вырабатывается клетками плаценты. То есть, ХГЧ появляется в крови при , а также при развитии ряда опухолей, состоящих из зародышевых и плацентоподобных клеточных структур. Именно поэтому анализ крови на ХГЧ проводится с целью диагностики некоторых разновидностей опухолей, а также для выявления беременности и определения особенностей ее протекания.
Когда анализ на ХГЧ назначают небеременным женщинам или мужчинам, то желают диагностировать опухоли яичек, яичников , матки и пищеварительного тракта. То есть, в таком случае ХГЧ выступает в роли онкомаркера. Причем концентрация ХГЧ в крови при развитии опухолей повышается за несколько месяцев до появления клинических признаков новообразования. Таким образом, анализ крови на ХГЧ позволяет выявить опухоли на ранних стадиях их развития, когда лечение может быть максимально успешным.
Итак, в качестве онкомаркера концентрацию ХГЧ определяют для выявления следующих типов опухолей у мужчин и небеременных женщин:
- Хориокарцинома (злокачественная опухоль) у женщин;
- Рецидив хориокарциномы после хирургического лечения и химиотерапии ;
- Пузырный занос у женщин;
- Рецидив пузырного заноса после проведенного лечения;
- Семинома (опухоль яичек и мужчин);
- Тератома яичка у мужчин;
- Злокачественные опухоли в органах пищеварительного тракта, в том числе толстой и прямой кишки у мужчин и женщин;
- Новообразования легких и у мужчин и женщин;
- Опухоли матки у женщин.
Однако ХГЧ является не только онкомаркером. Концентрацию этого гормона определяют и в крови беременных женщин. При этом определение ХГЧ позволяет выявить патологию беременности или аномалии развития плода. Поэтому при беременности анализ на ХГЧ входит в комплекс, так называемых, скрининговых тестов , необходимых для мониторирования нормального развития ребенка.
Анализ крови на ХГЧ у беременных женщин производится с целью выявления следующих патологий:
- Внематочная беременность (при этом ХГЧ нарастает медленно, и его концентрация не увеличивается в два раза в течение двух суток);
- Замершая или неразвивающаяся беременность;
- Многоплодная беременность (двойня, тройня и т.д.);
- Скрытый токсикоз или гестоз у беременной женщины;
- Скрытый беременных;
- Угроза прерывания беременности (при этом концентрация ХГЧ снижается ниже нормы наполовину);
- Хроническая фетоплацентарная недостаточность;
- Истинное перенашивание беременности;
- Пролонгированная беременность (вариант беременности, которая в норме длится дольше 42 недель);
- Внутриутробная задержка развития у ребенка;
- Внутриутробная гибель плода;
- Патология развития ребенка (синдром Дауна , Эдвардса, пороки развития и т.д.).
Онкомаркер ХГЧ продуцируется клетками плаценты и семиномы. Чаще всего этот анализ назначается женщинам, вынашивающим ребенка, для выявления нарушений беременности и патологических отклонений плода. В онкологии расшифровка результатов анализа на ХГЧ практикуется для выявления злокачественных новообразований в яичниках и яичках, а также контроля состояния пациента в ходе терапии.
Хорионический гонадотропин человека: предназначение и характеристика
Основное предназначение хорионического гонадотропина человека (ХГЧ):
- Диагностика физиологической и патологической беременности;
- Пузырного заноса;
- Генетических и онкологических заболеваний плода;
- Диагностика и мониторинг гермино-генных опухолей (применяется в сочетании с тестом определения АФП).
Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) — наиболее важный из гестагенных (плацентарных) гормонов. ХГЧ представляет собой гликопротеиновый гормон (с молекулярной массой 37-46 кДа). По своей структуре ХГЧ-гликопротеин очень схож с другими гликопротеиновыми гормонами — ТТГ, ФСГ и ЛГ. Он состоит из двух нековалентно связанных субъединиц: неспецифической (альфа-субъединица, 14 500 Да) и специфической (бета-субъединица, 22 000 Да). Поскольку бета-субъединица определяет иммунологическую и гормональную специфичность ХГЧ, большинство тест-систем для идентификации этого гормона основано на детекции его бета-субъединицы, а также общего ХГЧ.
В физиологических условиях ХГЧ продуцируется трофобластическими клетками (синцитиотрофобластами) плаценты. В герминомах он образуется трофобластическими структурами или синцитиотрофобластическими гигантскими клетками (клетками семиномы).
Благодаря своим характеристиками, ХГЧ поддерживает активность и существование желтого тела, принимая на себя эту роль от лютеинизирующего гормона примерно через 8 сут. после овуляции, поэтому рассматривается как основной гормон ранней беременности, стимулирующий развитие эмбриобласта. Физиологические показатели ХГЧ при беременности по неделям указывают на его роль в стимуляции синтеза прогестерона желтым телом. К тому же он стимулирует синтез тестостерона половыми железами.
Биологический материал: Сыворотка, гепаринизированная плазма, моча, амниотическая жидкость.
Методы исследования: иммуноферментный анализ, радиоиммунологический анализ (РИА) и др.
Показатели хорионического гонадотропина человека (ХГЧ): нормы при беременности
Расшифровка результатов ХГЧ в сыворотке крови используется главным образом в акушерстве и гинекологии для ранней диагностики и наблюдения за развитием беременности (в первую очередь в группе риска), выявления угрожающего выкидыша и другой патологии беременности, в онкологии — для выявления и контроля за эффективностью хирургического лечения и химиотерапии герминогенных опухолей яичника и трофобласта, хорионэпителиомы (пузырного заноса), а также с целью дифференциальной диагностики опухолей яичек.
Нормальные и пограничные значения: Показатели нормы содержания хорионического гонадотропина человека в плазме крови у женщин в постменопаузе — меньше 10 Ед/л, у мужчин и небеременных женщин в премено-паузе — меньше 5 Ед/л.
Нормы анализа ХГЧ при беременности зависят от срока.
Таблица « Изменения норм ХГЧ при беременности по неделям»:
|
Неделя беременности |
Концентрация ХГЧ, Ед/л || Неделя беременности |
Концентрация ХГЧ, Ед/л |
|
|
500-60 000 |
|||
|
17 000-200 000 |
|||
|
34 000-250 000 |
|||
|
25 000-210 000 |
|||
Примечание: после 13-й недели беременности значения уровня ХГЧ приведены средние.
Причины повышенного уровня ХГЧ
Повышенный уровень ХГЧ в крови мужчин и небеременных женщин наблюдается при опухолях, исходящих из половых желез:
- семиномах и тератомах яичка;
- дисгерминомах;
- тератомах;
- опухолях желточного мешка и эмбриональном раке яичников;
- также причиной повышенного ХГЧ могут быть опухоли трофобласта — хорионэпителиом, трофобластические тератомы и хориокарциномы.
Диагностическая чувствительность онкомаркера при злокачественных герминомах яичников и плаценты составляет 100%, при хорионэпителиоме — 97%, при несеминомных герминомах яичка — 48-86%, при семиноме — 7-14%.
Гистологически злокачественные герминомы могут представлять собой сочетание (в разном соотношении) тканей, способных синтезировать как АФП, так и ХГЧ, кроме того, гистологический тип опухоли может меняться в ходе терапии, поэтому для диагностики и мониторинга этих опухолей следует обсуждать возможность их совместной детекции. Диагностическая чувствительность теста определения АФП для несеминомных опухолей яичка составляет от 50 до 80%. Собственно семиномы, дисгерминомы и дифференцированные тератомы всегда АФП-негативны, опухоли желточного мешка — всегда АФП-позитивны, в то время как эпителиальные или комбинированные опухоли могут быть, в зависимости от массы эндодермальных структур, более или менее выраженно АФП-позитивны или АФП-негативны. Хорионкарцинома в чистом виде является всегда ХГЧ-позитивной и АФП-негативной, опухоли эндодермального синуса — всегда АФП-позитивны и ХГЧ-негативны, семинома в чистом виде всегда АФП-негативна и в 14% случаев ХГЧ-позитивна.
Определение уровня АФП и ХГЧ в сыворотке крови особенно показано для оценки эффективности лечения термином. Однако профили динамики содержания в крови этих двух маркеров могут не совпадать. Концентрация АФП падает до нормальных значений в течение 5 сут. после радикальной операции, это падание отражает уменьшение общей опухолевой массы. После химио- или лучевой терапии, напротив, концентрация АФП отражает только лишь уменьшение числа АФП-продуцирующих клеток. В связи со смешанным клеточным составом термином определение ХГЧ также необходимо для оценки эффективности терапии. Возрастающая концентрация АФП и/или ХГЧ указывает (часто на несколько месяцев раньше многих других диагностических тестов) на прогрессирование опухоли и, следовательно, на необходимость изменения терапевтического подхода. Сочетанное определение АФП и ХГЧ позволяет достичь 86% диагностической чувствительности при определении рецидивов несеминомных опухолей яичка. Изначально высокие значения АФП и/или ХГЧ говорят о неблагоприятном прогнозе.
ХГЧ выделяется с мочой; обнаружение гормона в моче является простым диагностическим тестом на наличие либо отсутствие беременности. Поэтому расшифровка ХГЧ при установлении беременности используется за 5-7 сут. до ожидаемой менструации.
Расшифровка анализа ХГЧ при беременности возможна уже на 8-9-е сутки после оплодотворения яйцеклетки. Во время I триместра беременности нормы хорионического гонадотропина человека быстро нарастают, удваиваясь каждые 2-3 суток. Концентрация ХГЧ достигает своего максимума на 8-10-й неделе беременности, после чего несколько снижается и остается постоянной в течение второй половины беременности. При внематочной беременности, угрожающем или несостоявшемся выкидыше уровень ХГЧ в сыворотке крови и моче значительно ниже, чем при нормальной беременности в соответствующие сроки. Более высокая концентрация бета-ХГЧ имеет место при многоплодной беременности.
Статья прочитана 598 раз(a).
З.Г.Кадагидзе, В.М.Шелепова, А.В.Соколов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва
Общеизвестно, что за последние 15 лет достигнуты большие успехи в лечении трофобластических неоплазм и герминогенных опухолей. В онкологических центрах, специализирующихся на лечении этих заболеваний, частота излеченности больных превышает 90%. Главными причинами наблюдаемого значительного прогресса являются, наряду с внедрением новых лекарств - цисплатина, VP16-213 и др., - также и рациональное использование опухолевых маркёров.
Наиболее информативными при герминогенных опухолях считаются a -фетопротеин (АФП) и хорионический гонадотропин человека, b -субъединица (b -ХГЧ).
АФП представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 70 кД. Он является физиологическим продуктом желточного мешка, печени и желудочно-кишечного тракта плода. Повышенный уровень сывороточного АФП у пациентов с герминогенными опухолями яичка был впервые обнаружен Абелевым в 1997 г. В герминогенных опухолях АФП продуцируется элементами эндодермального синуса (желточного мешка). У детей старше года, как и у взрослых, сывороточный АФП имеет верхнюю границу нормы 15 нг/мл (~10kE/л). Его концентрация может быть повышенной при доброкачественных заболеваниях печени и некоторых злокачественных новообразованиях. Наиболее часто повышенные уровни наблюдаются при герминогенных опухолях и гепатоклеточной карциноме, но иногда также - при раке желудка, кишечника, желчного пузыря, поджелудочной железы и лёгких (приблизительно у 20% пациентов). Полупериод жизни сывороточного АФП после орхэктомии составляет 4-5 дней.
ХГЧ относится к гликопротеиновым гормонам, м.м. 46 kД. Он состоит из двух нековалентно связанных субъединиц - a и b , из которых последняя определяет его уникальные иммунологические свойства. Физиологически ХГЧ продуцируется в синцитиотрофобластах плаценты. В герминомах он образуется трофобластическими структурами или синцитиотрофобластическими гигантскими клетками. Концентрация сывороточного ХГЧ находится в прямой зависимости от массы опухоли и может достигать нескольких миллионов E/л при распространённом заболевании. Подсчитано, что концентрация 1 Е/л соответствует приблизительно 10000 опухолевых клеток. Некоторые нетрофобластические опухоли также синтезируют ХГЧ. Очень высокие концентрации сывороточного ХГЧ наблюдаются при пузырных заносах ("молярная" беременность) и хорионкарциномах (97%). Уровни сывороточного ХГЧ могут быть повышенными при аденокарциномах поджелудочной железы и островково-клеточных опухолях, опухолях толстой и тонкой кишки, печени, желудка, лёгких, яичника, молочной железы и почек. При использовании ХГЧ в качестве опухолевого маркёра весьма желательно определение его свободной b -субъединицы (b -ХГЧ), поскольку большинство герминогенных опухолей способны продуцировать лишь b -ХГЧ. Область нормальных значений сывороточного ХГЧ для мужчин и женщин в пре-менопаузе - приблизительно 5 Е/л, для женщин в постменопаузе - до 10 Е/л. Полупериод жизни интактного сывороточного ХГЧ составляет 16-24 ч.
В клинической практике эти маркёры используются для диагностики, мониторинга и прогноза герминогенных опухолей яичка.
Роль АФП и b -ХГЧ в диагностике.
Скрининг на наличие герминогенных опухолей по биохимическим тестам в общей популяции проводить не рекомендуется. При клиническом подозрении герминогенной опухоли (основанном на данных пальпации и УЗИ яичка) определение опухолевых маркёров может быть иногда полезным в дифференциальной диагностике злокачественной опухоли и эпидидимитов у пациентов с безболезненным опуханием одного из яичек. Использование маркёров в дополнение к рентгенологическому и ультразвуковому исследованию брюшной полости повышает диагностическую чувствительность в отношении как гонадных, так и внегонадных (медиастинальных, забрюшинных, центральной нервной системы) герминогенных опухолей.
Связь маркёров с патологией. Проблема диагностики рака яичка состояла, прежде всего, в дифференциации семиномных и несеминомных герминогенных опухолей. В настоящее время эта проблема в большой мере решена благодаря использованию АФП и b -ХГЧ. (таблица 1).
Таблица 1.
Наличие АФП и b
-ХГЧ в сыворотке в зависимости от гистологического строения опухоли.
Как можно видеть из представленных данных, все больные с герминогенными опухолями яичка в зависимости от наличия маркёров могут быть разделены на две группы. К первой группе (~20 %) относятся больные, опухоли которых не продуцируют АФП и ХГЧ. Это семиномы (типичные, анапластические и сперматозоидные), зрелые тератомы и так называемые эмбриональные карциномы чистого типа. Если они содержат гигантские клетки синцитиотрофобласта, может выявляться небольшое количество ХГЧ, концентрация которого редко превышает 75 мМЕ/мл в основном у больных с III стадией заболевания. Таким образом, отсутствие маркёров не исключает наличия опухолевого процесса. Ко второй группе (около 80% больных с герминогенными опухолями) относятся "маркёрные" больные. Это пациенты с опухолями желточного мешка, продуцирующими АФП, хорионкарциномами, продуцирующими ХГЧ, и со смешанными опухолями (эмбриональные карциномы или тератокарциномы с наличием других гистологических элементов), продуцирующими обычно АФП и/или ХГЧ. Данные по чувствительности маркёров в соответствии с гистологическим типом опухоли приведены в таблице 2.
Таблица 2
Частота герминогенных опухолей яичка с АФП>10kE/л, b
-ХГЧ>5E/л.
Поскольку подходы к лечению семиномных и несеминомных герминогенных опухолей различаются, определение АФП и b -ХГЧ имеет очень важное практическое значение, и часто эти маркёры оказываются более информативными, чем патоморфологическое заключение. Так, по совокупным литературным данным, высокие уровни ХГЧ позволяют распознать трофобластические структуры, нераспознанные в рутинном патогистологическом рапорте, примерно в 10% семином и приблизительно в 30% несеминомных герминогенных опухолей. Практически не вызывает сомнения, что, если у пациентов с семиномой уровень ХГЧ повышен, то в опухоли имеют место быть несеминомные элементы, которые влияют на эффективность лечения и выживаемость.
Использование маркёров для стадирования. При клинической стадии I показано оперативное лечение. Второе определение маркёров проводят через 5-6 дней после операции, чтобы вычислить полупериод жизни соответствующего маркёра. Таким образом, установленная клинически стадия заболевания может быть подтверждена ретроспективно, если концентрация маркёра снижается в соответствии с полупериодом его жизни. До 1997 г. клиническое и патологическое стадирование герминогенных опухолей основывалось только на распространённости заболевания в соответствии с системой ТNM. Следовательно, для стадирования первичной опухоли необходимо было проведение орхэктомии, для классификации N и М - радиографическое исследование грудной клетки, брюшной полости и таза. Определение исходных (до лечения) уровней АФП, ХГЧ и ЛДГ было рекомендовано для клинической практики на основании результатов, полученных в ходе обширного исследования, включавшего 5000 пациентов с герминогенными опухолями и проводившегося под эгидой Международной Группы по изучению герминогенных опухолей - IGCTCG (The International Germ Cell Tumour Collaborative Group). Эти маркёры официально не включены в качестве обязательных в Международную систему по стадированию герминогенных опухолей, но благодаря их определению до и сразу же после орхэктомии, частоту ошибок клинического стадирования удаётся снизить с 50% до менее чем 15%.
Роль маркёров в лечении и наблюдении за больными.
Рациональное использование маркёров находится в соответствии со стадией заболевания.
Стадии 1А и 1В. После проведения паховой орхэктомии более предпочтительным, чем диссекция забрюшинных лимфоузлов, является наблюдение за больным. Наряду с клиническим обследованием и рентгенологическим исследованием органов грудной клетки должно проводиться рутинное определение опухолевых маркёров: ежемесячно в течение первого года после орхэктомии, а затем каждые 6 месяцев во второй и третий годы. Если после орхэктомии уровни АФП и b -ХГЧ остаются повышенными, и полупериод жизни маркёров увеличен, то, несмотря на то, что, по данным компьютерной томографии, остаточная опухоль не обнаруживается, существует высокая вероятность отдалённых метастазов; при этом системная химиотерапия будет предпочтительнее по сравнению с диссекцией забрюшинных лимфоузлов.
Стадия II. После удаления забрюшинных лимфоузлов и либо а) проведения 3-4 циклов химиотерапии, либо б) проведения 2-х циклов адъювантной химиотерапии непосредственно после диссекции - в обоих этих случаях мониторинг больных должен включать, наряду с физикальным и рентгенологическим обследованием, определение опухолевых маркёров: ежемесячно в течение первого года, каждые 3 месяца на протяжении второго года и 1 раз в 6 месяцев на протяжении 3-го года.
Распространённые стадии II и III. Скорость снижения опухолевых маркёров после химиотерапии прогнозирует ответ на лечение. Устойчивое повышение уровня маркёра или удлинение полупериода его жизни в первые 6 недель после специфической химиотерапии указывают на резистентность опухоли и плохой прогноз. Пациенты с остаточной опухолевой массой после проведения химиотерапии могут быть подвергнуты оперативному лечению. Однако, в тех случаях, когда уровни маркёров устойчиво повышаются, пациенты чаще всего оказываются иноперабельными, и вместо операции им показана химиотерапия.
Несеминомные герминогенные опухоли содержат различные типы клеток. Помимо этого, опухоль, которая синтезировала оба маркёра, в ходе лечения может переключиться на продукцию лишь одного из них. Случается, что безмаркёрная до лечения опухоль при рецидиве начинает продуцировать один или оба маркёра в больших количествах. Поэтому необходимо вести мониторинг с использованием обоих маркёров - как АФП, так и b -ХГЧ. Следует также учитывать, что в опухолях со смешанным типом клеток снижение концентрации АФП и b - ХГЧ после резекции отражает соответствующее уменьшение опухолевой массы, в то время как снижение уровней маркёров после химиотерапии отражает лишь поведение маркёр-положительного типа клеток.
После полного удаления опухоли уровни маркёров должны снижаться до нормальных значений в соответствии с их полупериодами жизни: для АФП <5 дней, для ХГЧ - 1- 2 дня. При стадии I в случае несеминомных опухолей рецидив после операции наблюдается с частотой примерно 30%; поэтому требуется тщательное наблюдение за пациентом. При наблюдении, если маркёры в норме, заболевание отсутствует. Если же наблюдается выход клиренса маркёров на плато или его замедление, то это свидетельствует об остаточной активной болезни. Устойчивое повышение уровней АФП и ХГЧ после орхэктомии показывает, что опухоль не ограничена яичком, и необходимо проведение первой линии химиотерапии. Общепризнанно, что повышенные концентрации опухолевых маркёров несовместимы с ремиссией и свидетельствуют о прогрессировании заболевания задолго до клинического диагностирования рецидива (за 1-6 месяцев). "Положительные" маркёры или нарастание маркёров даже в отсутствии клинических или радиологических находок подразумевают активную болезнь. Повышение маркёров является основанием для начала лечения. При мониторинге больных повышение АФП и /или ХГЧ является первым индикатором рецидива приблизительно в 50% случаев. Параллельное определение АФП (верхняя граница нормы 10 кЕ/л) и ХГЧ (верхняя граница нормы 5 Е/л) даёт диагностическую чувствительность в отношении рецидива 86% при специфичности 100%; положительное прогностическое значение 100%.
Однако, уровни маркёров, находящиеся в пределах нормальных значений, не всегда исключают прогрессирование. Рецидивная опухоль может приобретать другие биологические особенности, поэтому первоначально маркёр-положительная опухоль может становиться маркёр-отрицательной. При очень небольшом объёме опухоли, микрометастазе или зрелой тератоме также могут быть получены ложноотрицательные результаты. Неадекватное поведение (снижение уровня опухолевых маркёров при увеличении опухолевой массы) объясняется селективным разрушением маркёр-продуцирующих клеток под воздействием химиотерапии. Отрицательное прогностическое значение составляет 87%.
Наблюдаются также и ложно-положительные результаты маркёров. Чаще всего они связаны с лизисом опухолевых клеток в ответ на интенсивную терапию и носят транзиторный характер. Повышение уровня АФП может иметь место также при печёночной недостаточности.
Роль маркёров в прогнозе.
Находки в забрюшинных лимфоузлах означают плохой прогноз, включающий метастазы в печень, кости и мозг, АФП > 1000 кЕ/л, ХГЧ >10000 МЕ/л, опухолевые массы в средостении более 5 см в диаметре и 20 и более метастатических узлов в лёгких. IGCTCG предлагает использовать систему стадирования для метастатических герминогенных опухолей (как семиномных, так и несеминомных), основанную на факторах прогноза. Это позволяет подразделить опухоли на 3 группы - с хорошим, средним и плохим прогнозом - в зависимости от концентрации опухолевых маркёров, как показано в табл.3.
Таблица 3.
Вклад опухолевых маркёров в классификацию прогноза метастатических герминогенных опухолей
1) - S, сывороточный уровень маркёра
2) - концентрация ЛДГ выражена как произведение соответствующего значения на верхний предел референс-границы (RR- Reference Range).
Предлагаемая система учитывает также расположение опухоли (яичко, забрюшинная область, средостение) и наличие или отсутствие внелёгочных висцеральных метастазов. Для этих трёх прогностических групп частота безрецидивного периода и средней выживаемости составляет, соответственно: для S1 - 89% и 92%, для S2 - 75% и 80%, для S3 - 41% и 48%.
При лечебном мониторинге рекомендуется определять полупериод жизни АФП и ХГЧ; нормализация обоих маркёров (АФП за 5 дней, ХГЧ за 1-2 дня) предполагает благоприятный прогноз. У пациентов с полупериодом жизни АФП более 7 дней и/или ХГЧ более 3 дней частота выживаемости значительно ниже. Система прогноза распространённых герминогенных опухолей была значительно улучшена за счёт использования разработанных в Великобритании United Kingdom Medical Research Council - MRC - комбинированных прогностических критериев, включающих анализ полупериода жизни маркёров (табл. 4). На основании этого пациенты также подразделяются на 3 группы риска.
Таблица 4.
Прогностическая классификация для метастазирующих герминогенных опухолей, основанная на прогностических критериях UK MRC и измерении опухолевых маркёров.
Итак, герминогенные опухоли являются уникальным примером интеграции опухолевых маркёров в диагностику, стадирование и мониторинг терапии. При дифференциальной диагностике чистых семином и опухолей с трофобластическими элементами повышенные уровни ХГЧ более доказательны, чем гистологическое заключение, что имеет значение для выбора терапии. Помимо этого, определение опухолевых маркёров позволяет более аккуратно поставить стадию заболевания. Кинетика маркёров на протяжении первых 6 недель химиотерапии обеспечивает важную прогностическую информацию. У пациентов в ремиссии повышение уровней АФП и ХГЧ может прогнозировать рецидив за несколько месяцев до его клинического диагностирования. Определение маркёров показано при оценке ответа на терапию, а их нормализация является предпосылкой для успешной операции после воздействия химиотерапии.